RESUMEN: La evaluación de los recursos hídricos subterráneos en las zonas fronterizas áridas y semiáridas de Estados Unidos y México representa un reto para los administradores del agua y el suelo, especialmente en el Acuífero Transfronterizo de Santa Cruz (TSCA, por sus siglas en inglés). El crecimiento demográfico, la construcción de viviendas y las actividades industriales han aumentado la demanda de agua subterránea en el TSCA, además de las demandas de tratamiento de aguas residuales y saneamiento. Estas actividades, aunadas a la variabilidad climática, influyen en la hidrología del TSCA y subrayan la necesidad de disponer de herramientas de evaluación de las aguas subterráneas para la toma de decisiones. Este estudio evalúa los impactos de los cambios en la demanda de agua subterránea, el vertido de efluentes y las incertidumbres climáticas dentro del TSCA desde aguas abajo de la Planta Internacional de Tratamiento de Aguas Residuales de Nogales hasta el límite norte del Área de Manejo Activa de Santa Cruz. Utilizamos un modelo conceptual de balance hídrico para analizar el impacto a largo plazo de los diferentes componentes de la recarga potencial y las pérdidas de agua dentro del acuífero. Los resultados de la modelación proyectan un futuro que oscila entre grave sequías a largo plazo y períodos húmedos positivos. Esta investigación mejora la comprensión del impacto de las variables naturales y antropogénicas en la sostenibilidad del agua, con una metodología accesible que puede aplicarse globalmente.